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Nature子刊癌症基因组的全新视图

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来源: 作者: 2019-05-17 00:34:08

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希望能解开癌症秘密的科学家们面临着一项严峻的挑战。虽然先进的研究工具能使他们深入了解癌细胞基因组,发现大量潜伏于恶性肿瘤下的DNA改变,但是量化这些改变并不是一项简单的任务。

例如,癌细胞基因组极端混乱,通常伴有全染色体大片缺失或额外拷贝。一些肿瘤细胞相比于健康细胞有着几倍数量的DNA。此外,研究所用的肿瘤样本历来都不是100%纯粹的——它们总是包含有小部分未产生遗传变异的细胞。而这不过是可使癌症遗传变异研究变得复杂的一部分事物而已。

近日来自美国哈佛-麻省理工博德研究所的研究人员开发出一种新的计算机方法ABSOLUTE可帮助克服这些复杂因素。ABSOLUTE是通过相对丈量DNA量在绝对(每个细胞)基础上计算遗传改变推断每个样本的纯度和“倍数性”(每个癌细胞中基因组数目),从而为我们提供了癌症潜在遗传变异的更详实的图谱。这一研究发布在4月29日的《自然生物技术》(NatureBiotechnology.)杂志上。

文章的第一作者、博德研究所癌症计划计算机生物学家ScottCarter说:“大多数生物学,包括癌症都发生在细胞中。当准备组织样品进行分析时,细胞膜破裂,每一个细胞的数据会由此丢失。为了使实际测量的结果与基础生物学关联起来,必须要回归到细胞单位。”

大规模研究通常在数百或数千癌症样本中筛查DNA改变,因此很难实现直接和精确测定每一个样本的纯度和倍数性。科学家们迄今采用的都是非直接评估纯度和倍数性的相对DNA改变丈量。这种方法可以揭示部分基因组相比其他部分DNA的多寡,但却不能在每一个细胞的基础上辨别改变,使得大量有价值的信息被掩盖。

“你开始着手测量DNA量的相对改变,但为了更好地了解癌症,你会真的希望了解癌细胞特异性的改变,”Carter.说。

ABSOLUTE推断出纯度和倍数性,确保在每一个细胞的基础上进行测量。这一目前正应用于几个大型癌症基因组计划中的新方法也阐明了肿瘤中的细胞进化与种群结构。文章的资深作者、博德研究所癌症基因组计算机分析主任GadGetz说“ABSOLUTE为在细胞水平上深入了解癌症潜在的遗传改变提供了一个新窗口。这一宝贵的工具也使我们对大规模研究中肿瘤细胞的构成取得了从所未有的理解。”

在应用这1方法之前,科学家们从包括正常和恶性细胞的肿瘤样本中抽提出DNA。采用芯片或DNA测序测量基因组每个位点遗传物质的相对数量,测量结果随局部“拷贝数”变化(因复制或缺北凉沮渠蒙逊的贡献沮渠蒙逊的为政举措有哪
失导致的额外或缺失DNA)而不同。然后将ABSOLUTE复杂的统计学分析应用到相对数据中,为结果中数据点代表的每一个细胞值提供了一些可能的选择。

例如,癌症样本中的10号染色体有可能出现在相对数据中显示健康细胞中70%的量,这表明存在缺失。而ABSOLUTE生成的数据模型将更有可能的值指定给这部分——为整数值例如每一个细胞0,1,2或3个拷贝。

近日来自美国哈佛-麻省理工博德研究所的研究人员开发出一种新的计算机方法ABSOLUTE可帮助克服这些复杂因素。ABSOLUTE是通过相对测量DNA量在绝对(每一个细胞)基础上计算遗传改变推断每个样本的纯度和“倍数性”(每个癌细胞中基因组数目),从而为我们提供了癌症潜在遗传变异的更详实的图谱。这一研究发布在4月29日的《自然生物技术》(NatureBiotechnology.)杂志上。

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OLUTE还揭示出了一些不可能被克隆,或并非存在于每一个肿瘤细胞中的变异。随着肿瘤的生长,癌细胞进一步突变,有时候生成带有独特遗传变异的“亚克隆”,这些遗传变异用现在的方法通常很难辨别出。ABSOLUTE还能够揭示包括独特突变的细胞亚克隆群体。这一认识能够帮助科学家们将目的突变分类为克隆或亚克隆,其具有重要的研究和临床意义:克隆突变是设计治疗的重要靶标,亚克隆突变则可以促进对靶向医治的耐受。

研究小组将这一新方法运用到了跨25个癌症类型的3155个样本微阵列数据的拷贝数变化分析中,其中包括了来自美国NIH癌症基因组图谱(TCGA)研究计划的多形性胶质母细胞瘤和卵巢癌样本。这些分析表明全基因增倍在癌症中非常常见。在一些癌症类型中,超过一半的样本包括双倍基因组。这种方法还使得研究小组能够检测与基因增倍相关的拷贝数改变时间,表明基因组倍增可以影响肿瘤进化轨迹。

利用来自TCGA研究计划的214个卵巢癌样本测序基因组,科学家们随后能够应用ABSOLUTE,不仅将每一个癌细胞值指定给拷贝数变异,还有点突变。这一方法鉴别出了仅存在于肿瘤亚克隆中的改变。

点突变数据模式也使得研究小组可将突变基因分类为肿瘤抑制基因或癌基因。“这一分析为我们了解突变的功能提供了窗口,”Carter说。他解释说这种方法有可能能用于帮助鉴别来自其他癌症研究数据中的新功能性基因。

通过提供关于纯度和倍数性的有价值的信息,ABSOLUTE使研究人员能够挑选最纯的样本用于全基因组测序研究,设计出适当的测序策略检测这些样本中的突变。这一方法被博德研究所研究人员运用到了近期的前列腺癌、头颈部癌和结直肠癌等研究中。

研究小组还在继续改进这一方法,并将其应用到正在开展的癌症基因组研究中。研究人员也在努力收集来自治疗前后癌症患者的样本检测癌症治疗诱导的改变,观测亚克隆的进化。

ABSOLUTE提供了癌细胞基因组启发性的新认识,正在帮助揭开这一疾病的神秘面纱。对Carter而言,将这些数据回归到“细胞单位”对获得生物学理解至关重要。“我们希望这一新工具将能够推动展开更多对癌症中DNA角色的启发性研究,”Carter说。

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